何をやってもうまくいかないバツイチの失業男ラリー。別れた妻の再婚にとまどう彼にとって、離れて暮らす最愛の息子との接点を失うのは耐え難いことだった。息子を失望させないためにも職探しに奔走する彼は、自然史博物館で夜警の仕事に就く。
恐竜の骨や、動物のはく製、太古の彫刻、ジオラマや人形が並ぶそこは、夜のとばりが降りると、もう一つの顔を覗かせる。そう、これらが生命を宿らせ、館内狭しと動き出すのだ。とどまるところを知らない混乱に、ラリーは唖然・呆然となるばかり。その上、この博物館ではある怪しい計画が密かに進行していた。ラリーはこの混乱を収め、博物館を守ることができるのか――。
『ホーム・アローン』『ハリー・ポッター』のクリス・コロンバスが贈る本作は、夜な夜な巨大な恐竜の化石が暴れだし、はく製の動物たちが走り回り、エジプトのミイラがよみがえる、世にも奇妙な博物館で夜警の仕事を始めたラリー（ベン・スティラー）を主人公に描く、ワクワク・ドキドキ満載のアドベンチャー・コメディー。
コメディーの大家、ベン・スティラーをはじめ、展示物としてロビン・ウィリアムズ、ラミ・マレックらが出演。監督は『ピンクパンサー』『デッドプール&ウルヴァリン』のショーン・レヴィが務めた。
金曜ロードショー『ナイト ミュージアム』は9月18日（金）21時～日本テレビ系にて放送。
